Provinsi Sulawesi Utara dibentuk tanggal 13 April 1964. Sebelumnya Sulawesi Utara tergabung dengan Sulawesi Tengah tergabung dalam satu provinsi, yaitu Provinsi Sulawesi Utara-Tengah yang terbentuk tahun 1960. sejak awal kemerdekaan sampai tahun 1960, Pulau Sulawesi merupakan satu provinsi, yaitu provinsi Sulawesi. Ketika itu, Sulawesi Utara merupakan daerah keresidenan dalam provinsi Sulawesi terebut.
Sulawesi Utara diprediksi telah memiliki penghuni sejak zaman prasejarah. Ciri-ciri penduduk asli Sulawesi Utara berasal dari percampuran antara bangsa Wedoid dan Negroid. Pada tahun 3000 SM, datang dan menetap banga Proto-Melayu. Tahun 300 SM, datang pula bangsa Deutro-Melayu.
Sebelum bangsa Eropa datang dan menjajah wilayah Sulawesi Utara, di wilayah ini terdapat beberapa kerajaan, yaitu, Manado, Tabukan, Siau, Kolongan, Tahuna, Kendahe, dan Manganitu. Persentuhan denga bangsa Eropa terjadi tahun 1523. Ketika itu, para pelaut Portugis yang dipimpin Simao d’Abreu singgah di Pelabuhan Manado dalam perjalanan dari Ternate ke Malaka. Sejak saat itu Portugis mulai menjalin hubungan dagang dengan kerajaan-kerajaan di Sulawesi Utara, bahkan mereka mulai menyebarkan agama Kristen.
Pada akhir abad ke 16, Portugis harus meninggalkan Sulawesi Utara karena pergolakan yang ketika itu terjadi di Ternate berimbas ke wilayah ini. Waktu itu, Sulawesi Utara berada di bawah pengaruh Ternate, jadi ketika ada pergolakan di Ternate tentu saja berimbas pada Sulawesi Utara. Pada bulan Agustus 1606, Spanyol mulai mengadakan hubungan dagang dengan Manado. Selain mengadakan hubungan dagang, Spanyol menyebarkan agama Katolik.